Στην έγκριση του upadacitinib, έναν από του στόματος χορηγούμενο, εκλεκτικό και αναστρέψιμο αναστολέα JAK, για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες και εφήβους, προχώρησε η Ευρωπαϊκή Επιτροπή.
Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε το upadacitinib, έναν από του στόματος χορηγούμενο, εκλεκτικό και αναστρέψιμο αναστολέα της κινάσης Janus (JAK), για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.
Η συνιστώμενη δόση του upadacitinib για την ατοπική δερματίτιδα σε ενήλικες είναι 15 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως, με βάση την παρουσίαση του εκάστοτε ασθενή, και 15 mg άπαξ ημερησίως για εφήβους (12-17 ετών) και ενήλικες ηλικίας 65 ετών και άνω. Το upadacitinib μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ή χωρίς τοπικά κορτικοστεροειδή.
Επιπλέον θεραπευτική επιλογή
«Πρόκειται για ένα σημαντικό ορόσημο για την AbbVie στο πλαίσιο της επιδίωξής μας να αλλάξουμε τα δεδομένα για τη φροντίδα της ατοπικής δερματίτιδας», δήλωσε ο Michael Severino, M.D., vice chairman και president της AbbVie. «Είμαστε ενθουσιασμένοι που προσφέρουμε μία επιπλέον θεραπευτική επιλογή στην Ευρώπη ώστε να παρέχουμε ανακούφιση μειώνοντας την επιβάρυνση από τον αδιάκοπο κνησμό και τα εξανθήματα που πολλοί ασθενείς αντιμετωπίζουν στην καθημερινή τους ζωή, παρά τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές».
Η έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή βασίζεται σε δεδομένα από ένα από τα μεγαλύτερα προγράμματα εγκριτικών μελετών Φάσης 3 στην ατοπική δερματίτιδα στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 2.500 ενήλικες και έφηβοι με μέτρια έως σοβαρή νόσο.1 Οι συγκεκριμένες μελέτες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μονοθεραπείας με upadacitinib (Measure Up 1 [MU1] και Measure Up 2 [MU2]) και σε συνδυασμό με τοπικά κορτικοστεροειδή (AD Up [AU]) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.1 Και στις τρεις μελέτες, το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν βελτίωση ίση με τουλάχιστον 75% στον δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας Εκζέματος (Eczema Area and Severity Index/EASI-75) και βαθμολογία 0/1 (καθαρό ή σχεδόν καθαρό δέρμα) βάσει της επικυρωμένης Γενικής Αξιολόγησης του Ερευνητή για την Ατοπική Δερματίτιδα (vIGA-AD) τη 16η εβδομάδα.1
Ενθαρρυντικά αποτελέσματα
«Ως δερματολόγος που ερευνά την ατοπική δερματίτιδα και ασχολείται με την αντιμετώπισή της εδώ και τουλάχιστον 25 χρόνια, έχω διαπιστώσει, προσωπικά, τις εξουθενωτικές επιπτώσεις που μπορεί να έχει η νόσος στην καθημερινή ζωή ενός ατόμου», δήλωσε ο Alan Irvine, M.D., D.Sc., καθηγητής δερματολογίας στο Κολλέγιο Τρίνιτι του Δουβλίνου στην Ιρλανδία και ερευνητής κλινικής μελέτης του upadacitinib. «Είναι απαραίτητα περισσότερα εργαλεία για να βοηθήσουν τους κλινικούς ιατρούς στην αντιμετώπιση και τη διαχείριση αυτής της πολύπλοκης νόσου. Ο βαθμός και η πρώιμη εμφάνιση κάθαρσης του δέρματος και ανακούφισης από τον κνησμό στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 του upadacitinib συνιστούν πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Τα αποτελέσματα δίνουν τη δυνατότητα στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα να προωθήσουν τους θεραπευτικούς τους στόχους».
Σημαντικά στοιχεία από το παγκόσμιο πρόγραμμα κλινικών μελετών Φάσης 3 στην ατοπική δερματίτιδα1
Στις μελέτες Φάσης 3, το upadacitinib στη δόση των 15 mg και των 30 mg πέτυχε όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Στα πιο σημαντικά στοιχεία περιλαμβάνονται τα εξής:
• Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε βελτίωση EASI 75 τη 16η εβδομάδα στην ομάδα θεραπείας με upadacitinib 15 mg (MU1: 70%· MU2: 60%· AU: 65%) και στην ομάδα θεραπείας με upadacitinib 30 mg (MU1: 80%· MU2: 73%· AU: 77%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (MU1: 16%· MU2: 13%· AU: 26%).
• Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε βαθμολογία 0/1 βάσει vIGA-AD τη 16η εβδομάδα στην ομάδα θεραπείας με upadacitinib 15 mg (MU1: 48%· MU2: 39%· 40: 31%) και στην ομάδα θεραπείας με upadacitinib 30 mg (MU1: 62%· MU2: 52%· AU: 59%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (MU1: 8%· MU2: 5%· AU: 11%).
• Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε κλινικά ουσιαστική μείωση του κνησμού (βελτίωση την αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης (NRS) χείριστου κνησμού ≥4) στην ομάδα θεραπείας με upadacitinib 15 mg (MU1: 52%· MU2: 42%· AU: 52%) και στην ομάδα θεραπείας με upadacitinib 30 mg (MU1: 60%· MU2: 60%· AU: 64%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (MU1: 12%· MU2: 9%· AU: 15%) τη 16η εβδομάδα.
• Κλινικά ουσιαστική μείωση του κνησμού (βελτίωση στην αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης (NRS) χείριστου κνησμού ≥4) και κάθαρση του δέρματος (EASI 75) παρατηρήθηκαν ήδη από την 1η και 2η εβδομάδα, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οποιαδήποτε από τις δύο δόσεις του upadacitinib σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
• Τα αποτελέσματα κατά τη 16η εβδομάδα διατηρήθηκαν έως την 52η εβδομάδα στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μία από τις δύο δόσεις του upadacitinib.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% των ασθενών) με upadacitinib 15 mg ή 30 mg ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (25,4%), ακμή (15,1%), απλός έρπης (8,4%), πονοκέφαλος (6,3%) και αυξημένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης αίματος (CPK) (5,5%).1 Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σοβαρές λοιμώξεις (<1,0%).1
Η Άδεια Κυκλοφορίας συνεπάγεται ότι το upadacitinib είναι εγκεκριμένο σε όλα τα κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης, καθώς και στην Ισλανδία, στο Λιχτενστάιν, στη Νορβηγία και στη Βόρεια Ιρλανδία. Το upadacitinib έχει ήδη λάβει έγκριση για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας στη Ρωσία, στη Σαουδική Αραβία, στα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα, στη Νέα Ζηλανδία και στη Χιλή. Επί του παρόντος, βρίσκεται υπό αξιολόγηση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) στις Ηνωμένες Πολιτείες.
*Στους 10.500 ασθενείς συμπεριλαμβάνονται οι ασθενείς σε όλα τα σκέλη θεραπείας (δραστική ουσία και εικονικό φάρμακο) σε 8 μελέτες Φάσης 3 στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, 2 στην ψωριασική αρθρίτιδα, 1 στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και 5 στην ατοπική δερματίτιδα.2-9 Σε αυτούς συγκαταλέγονται 344 έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17 ετών) στις μελέτες Φάσης 3 Measure Up 1, Measure Up 2 και AD Up στην ατοπική δερματίτιδα.1,2,5 Από τον συνολικό αριθμό των ασθενών που συμμετέχουν σε αυτές τις μελέτες, 6.280 τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία με upadacitinib σε μία από τις δύο δόσεις.2-9
Σχετικά με το upadacitinib
Το upadacitinib, που ανακαλύφθηκε και αναπτύχθηκε από τους επιστήμονες της AbbVie, είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας JAK ο οποίος μελετάται σε αρκετές φλεγμονώδεις παθήσεις ανοσολογικής αρχής.1,10-20 Σε ανθρώπινες κυτταρικές δοκιμασίες δραστικότητας, το upadacitinib αναστέλλει ειδικά τη σηματοδότηση από τις JAK1 ή JAK1/3 με λειτουργική εκλεκτικότητα έναντι των υποδοχέων της κυτοκίνης οι οποίοι δρουν κατά ζεύγη της JAK2.1
Το upadacitinib 15 mg έχει επίσης λάβει έγκριση από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, καθώς και από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, ενήλικες με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα και ενήλικες με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Επιπλέον, βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές μελέτες Φάσης 3 του upadacitinib στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ατοπική δερματίτιδα, την ψωριασική αρθρίτιδα, την αξονική σπονδυλαρθρίτιδα, τη νόσο του Crohn, την ελκώδη κολίτιδα, τη γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα και την αρτηρίτιδα Takayasu.12-20
Ενδείξεις και σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας για το upadacitinib στην ΕΕ1
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Το upadacitinib ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν ανταποκριθεί ανεπαρκώς ή εμφανίζουν δυσανεξία σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs). Το upadacitinib μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Ψωριασική αρθρίτιδα
Το upadacitinib ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν ανταποκριθεί ανεπαρκώς ή εμφανίζουν δυσανεξία σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs). Το upadacitinib μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Το upadacitinib ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν ανταποκριθεί ανεπαρκώς στη συμβατική θεραπεία.
Ατοπική δερματίτιδα
Το upadacitinib ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες και εφήβους, ηλικίας 12 ετών και άνω, οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.
Αντενδείξεις
Το upadacitinib αντενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς που εμφανίζουν υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχά του, σε ασθενείς με ενεργή φυματίωση (TB) ή ενεργές σοβαρές λοιμώξεις, σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς και για χρήση κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης.
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Ο συνδυασμός με άλλα ισχυρά ανοσοκατασταλτικά δε συνιστάται.
Σοβαρές λοιμώξεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν upadacitinib. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν με το upadacitinib περιλάμβαναν την πνευμονία και την κυτταρίτιδα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Από τις ευκαιριακές λοιμώξεις, με το upadacitinib αναφέρθηκαν φυματίωση, πολυδερμοτομικός έρπης ζωστήρας, στοματική/οισοφαγική καντιντίαση και κρυπτοκόκκωση. Καθώς υπάρχει υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων στους ηλικιωμένους με ηλικία ≥ 65 ετών, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται θεραπεία σε αυτόν τον πληθυσμό.
Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων
Η επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων
επανενεργοποίησης του ερπητοϊού (π.χ. έρπης ζωστήρας), αναφέρθηκε σε κλινικές μελέτες. Ο κίνδυνος εμφάνισης του έρπητα ζωστήρα φαίνεται να είναι υψηλότερος σε Ιάπωνες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με upadacitinib.
Εμβολιασμός
Δε συνιστάται η χρήση εμβολίων με ζώντες, εξασθενημένους μικροοργανισμούς κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία με upadacitinib. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με upadacitinib, οι ασθενείς συνιστάται να πραγματοποιήσουν όλες τις κατάλληλες ανοσοποιήσεις, συμπεριλαμβανομένων των προφυλακτικών εμβολιασμών κατά του έρπητα ζωστήρα, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης.
Κακοήθεια
Ο κίνδυνος εμφάνισης κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος, είναι αυξημένος σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με upadacitinib. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας με upadacitinib θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με γνωστή κακοήθεια πέραν του επιτυχώς θεραπευμένου μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας με upadacitinib σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια.
Αιματολογικές διαταραχές
Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά, ή θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, σε ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της συνήθους παρακολούθησης του ασθενούς.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος
Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές διαταραχές. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με upadacitinib θα πρέπει να αντιμετωπίζονται οι παράγοντες κινδύνου (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) ως μέρος της συνήθους θεραπείας.
Λιπίδια
Η θεραπεία με upadacitinib συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης, της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL)-χοληστερόλης και της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL)-χοληστερόλης.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Η θεραπεία με upadacitinib συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση αύξησης των ηπατικών ενζύμων συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Συμβάντα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και πνευμονικής εμβολής (PE) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της κινάσης JAK, συμπεριλαμβανομένου του upadacitinib. Το upadacitinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης/πνευμονικής εμβολής.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, την ψωριασική αρθρίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (≥2% των ασθενών σε τουλάχιστον μία από τις ενδείξεις) με upadacitinib 15 mg ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, αυξημένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης αίματος (CPK), αυξημένα επίπεδα αλανινικής τρανσαμινάσης (ALT), βρογχίτιδα, ναυτία, βήχας, αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST) και υπερχοληστερολαιμία.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες για την ατοπική δερματίτιδα (≥2% των ασθενών) με upadacitinib 15 mg ή 30 mg ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, ακμή, απλός έρπης, πονοκέφαλος, αυξημένα επίπεδα CPK, βήχας, θυλακίτιδα, κοιλιακός πόνος, ναυτία, ουδετεροπενία, πυρεξία και γρίπη.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα:
Γενικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με upadacitinib 15 mg ήταν αντίστοιχο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Ψωριασική αρθρίτιδα:
Γενικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με upadacitinib 15 mg ήταν αντίστοιχο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Υψηλότερη επίπτωση ακμής και βρογχίτιδας παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με upadacitinib 15 mg (1,3% και 3,9%, αντίστοιχα) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (0,3% και 2,7%, αντίστοιχα).
Υψηλότερο ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων (2,6 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη και 1,3 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη, αντίστοιχα) και αυξήσεις στα επίπεδα των ηπατικών τρανσαμινασών (το ποσοστό αύξησης στα επίπεδα της αλανινικής τρανσαμινάσης [ALT] Βαθμού 3 και άνω ήταν 1,4% και 0,4%, αντίστοιχα) παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με upadacitinib σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία. Παρατηρήθηκε μεγαλύτερο ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με ηλικία ≥65 ετών, αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα.
Ατοπική δερματίτιδα:
Δοσοεξαρτώμενες μεταβολές σε αυξημένα επίπεδα ALT και/ή αυξημένα επίπεδα AST (≥ 3 x του ανώτατου φυσιολογικού ορίου [ULN]), στις λιπιδικές παραμέτρους, στις τιμές CPK (> 5 x του ανώτατου φυσιολογικού ορίου [ULN]), καθώς και ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων [ANC] < 1 x 109 κυττάρων/L), που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία με upadacitinib ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της ρευματικής νόσου. Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα ηλικίας 65 ετών και άνω, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό συνολικών ανεπιθύμητων ενεργειών με το upadacitinib στη δόση των 30 mg σε σύγκριση με τη δόση των 15 mg. Το προφίλ ασφάλειας για το upadacitinib 15 mg στους εφήβους ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας στους ενήλικες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δόσης των 30 mg στους εφήβους συνεχίζουν να ερευνώνται.
Διαβάστε επίσης
Ατοπική δερματίδα: μια παιδική νόσος που απαιτεί υπομονή και πειθαρχία
Έκζεμα: Πως εκδηλώνεται στα μωρά, τα παιδιά και τους ενήλικες
